В течение своей музыкальной карьеры он работал с такими мегазвездами, как Махалия Джексон, Нат Кинг Коул, Рэй Чарльз, Сэм Кук, Литл Ричард, Боб Дилан, The Beatles, The Rolling Stones, Арета Франклин и Элтон Джон.
Престон научился забавлять на пианино в три года и считался вундеркиндом от музыки.
В 1969 году Джордж Харрисон привёл его на запись альбома Get Back, рассчитывая, что наличность нового музыканта поможет разрядить напряжение, возникшее к тому времени посреди участниками The Beatles. Получилось наоборот: Леннон высказался за то, дабы Престон стал полноправным участником команды, а Маккартни был против. В результате сингл Get Back был выпущен с указанием, что его исполняют «Битлз и Билли Престон». Престон также играл на клавишных при записи песен I Want You (She's So Heavy) и Something с альбома Abbey Road.
потом распада ливерпульской четвёрки, Престон продолжал помогать с Ленноном, Старром и в особенности с Харрисоном, разом с которым участвовал в концерте в услуга Бангладеш. Сольная судьба «пятого битла» тоже сделала скачок вперед: его фанк-хиты «Will It Go Round in Circles» (1973) и «Nothing from Nothing» (1974) дошли до вершины Billboard Hot 100, а инструментальная вещь «Outa-Space» (1972) была удостоена премии «Грэмми». В то же сезон Престон точный исполнял обязанности клавишника при записи альбомов Rolling Stones, в том числе таких значительных, как «Sticky Fingers» и «Exile on Main Street».
В 1980-х о Престоне было мало слышно — не в последнюю очередь из-за обострившихся проблем с алкоголем и наркотиками. В 1990-е он продолжал трудолюбивый с Харрисоном и с Эриком Клэптоном. Одной из последних его записей был трек «Warlocks» для альбома «Stadium Arcadium» группы Red Hot Chili Peppers.
